【開発ストーリー③】アクテムラ「研究者たちのドラマ」（図解 関節リウマチ治療薬）

今回は中外製薬の国産初の抗体医薬品「アクテムラ」について開発ストーリーを、図やイラストを用いて解説します。

アクテムラってどんな薬？

アクテムラ（トシリズマブ）は、2005年に日本でキャッスルマン病治療薬として発売開始され、その後、関節リウマチなどの自己免疫疾患に適応拡大しています。

アクテムラの売上は、現在もなお増加しており、2020年は年間売上高1737億円を叩き出しました。（参考：中外製薬）

アクテムラは、国産初の抗体医薬品です。

アクテムラの発売を皮切りに、中外製薬は、抗体エンジニアリング技術を次々と開発しました。

抗体技術に代表される中外製薬の高い創薬力は、世界中から注目を集めています。

 

日本人が、免疫細胞同士の’メッセージ物質’を突き止める

1958年に、ロドニー・ポーターとジェラルド・エデルマンによって、抗体の構造が明らかになりました。（後にこの功績により、ノーベル生理・医学賞を受賞しました。）

しかし、「抗体はなぜできるのか？」「どの細胞が抗体を作るのか？」

など、まだ多くの謎が残されていました。

世界中の研究者たちの研究によって、

抗体を作るのに関与している免疫細胞は2種類（T細胞、B細胞）あり、

抗体を実際に作るのはB細胞であるとわかってきました。

そんな中、後に中外製薬と共同研究をすることになる、大阪大学の岸本忠三教授は、

「B細胞が抗体を作るために、T細胞は何らかのメッセージ物質を放出している」と仮説を立てました。

1978年、岸本教授は、B細胞の中にT細胞を加えて培養すると、抗体を作り始めることを発見しました。

これをきっかけとして、研究が進み、約10年の歳月をかけて、メッセージ物質を解明しました。

後に、免疫細胞から放出されるメッセージ物質は「インターロイキン（IL）」と総称され、発見された順に番号が付けられました。

岸本教授が発見したメッセージ物質は「IL-6」と名付けられました。

 

実は、様々な病気に関与していたIL-6

IL-6の具体的な働きについて研究を進めると、様々な病気と関連の深いメッセージ物質であることが判明してきました。

T細胞以外にも、他の免疫細胞、皮膚、関節など、IL-６はあらゆる細胞から放出されて、あらゆる細胞に作用していることが次第に分かってきました。

アクテムラの開発ストーリー

時代を少し遡り、中外製薬のアクテムラの開発ストーリーを紐解きます。

斬新な仮説を立てる

1981年に、中外製薬は「Ｂ細胞の異常な活性化が、自己抗体産生の原因になっている」

という仮説を立てて、B細胞阻害剤の探索を開始していました。

当時は、T細胞を阻害する薬の研究開発はすでに行われていましたが、

このB細胞を阻害する薬の開発は、斬新であったと言えます。

 

 

中外製薬と大阪大学の’運命的な出会い’

中外製薬と大阪大学の共同研究が始まるきっかけとなったのは、日本炎症学会です。

中外製薬は「B細胞を阻害する薬をつくりたい」

大阪大学の岸本先生は「IL-6の基礎研究の成果を治療に結びつけたい」

と考えていました。

「Il-6が自己抗体を産生するメッセージ物質である」という岸本先生らの発表に、

「これこそが目標とする薬のターゲットだ！」と直感した中外製薬は、

早速、1986年に、大阪大学と「IL-6阻害薬の探索」の共同研究を開始しました。

失敗から始まる

中外製薬は、上図のように、

「IL-6がIL-6受容体に結合して、B細胞に抗体を作るメッセージが伝わってしまう」と考えました。

そこでまず、下図のように「IL-6を細胞外で阻害する薬（可溶性の受容体）」を作ることを目指しました。

しかし、仮説は外れました。

可溶性の受容体により、IL-6をトラップしても「逆にメッセージが強く伝わる」という作用が見られたのです。

約3年間にわたる原因究明の末、ようやくIL-6のメカニズムを解明しました。

実は、IL-6のメッセージを伝える経路が他にもあったのです。

‘経路Ⅱ’に示すように、血液や関節液などにも、可溶性のIL-6受容体が存在しており、

IL-6受容体を持っていない細胞にも、作用を発揮してしまいます。

この結果を受けて、可溶性の受容体の開発は中止となります。

 

苦肉の策’抗体’でチャレンジ

IL-6阻害剤をなかなか見つけることができない中外製薬は、

苦し紛れの戦略として、たまたま手元にあった「IL-6受容体に結合するモノクローナル抗体」を実験してみました。

すると、これがIL-6受容体と結合して、IL-6のメッセージを阻害する効果を示したのです。

 

抗体の改良に成功

抗体医薬開発への批判に屈することなく、研究者たちの強い気持ちにより研究は進められました。

1990年には、マウス抗体のヒト化技術を確率したイギリスの研究機関と共同研究を開始しました。

幸運なことに、相補性決定領域（CDR）と呼ばれる部位さえ残せば、

他の部位は、ヒトの抗体に置き換えても効果は100%保持していることが確認されました。

 

臨床試験で効果確認

1995年には、岸本先生らの研究により、関節リウマチ患者の関節中には大量にIL-6が産生されており、これが原因となっていることも突き止めました。

しかし、関節リウマチをはじめとした自己免疫疾患の臨床試験は、なかなか始まりませんでした。

 

そんな中、アメリカで同じ関節リウマチの治療薬として、別の作用機序（TNF-αの阻害）をもつ抗体医薬の開発が進んでいるという知らせが飛び込んできます。

このことが、アクテムラの臨床試験開始の追い風となり、臨床試験が始まりました。

2005年にキャッスルマン病の世界初の治療薬として承認され、

2008年には、関節リウマチと全身型若年性突発性関節炎への適応が拡大されました。

まとめ

まとめると、

・自己免疫疾患の根本的な原因はわかっていない

・IL-6は岸本先生により、抗体を産生するメッセージ物質であることが解明された

・IL-6は様々な病気に関与している

・アクテムラはヒト化抗ヒトIL-6受容体モノクローナル抗体として開発され、日本初の国産抗体薬となった

 

 

 

参考文献

さらに詳しく知りたい方には、下記の文献がオススメです。